肖冰医生的科普号

羊水穿刺的时间：羊水穿刺的窗口期通常为妊娠16周-24周，通常我们建议17-18周来做羊水穿刺，因为这个时间段基本羊水深度能够达到要求，而且也算是比较早的时间。羊水穿刺的门诊预约：新华医院羊水穿刺的时间为每周一、三和周五，需要提前两周预约周一全天产前咨询普通门诊或者其他产科专家或者产科特需门诊，进行必要的穿刺前检测。预约方式：可以通过新华E院APP或者新华医院微信公众号进行预约。同时需要带好之前检测的基因报告，到遗传咨询门诊开产前基因检测的单子，如为遗传代谢病，请至小儿内分泌门诊开单。羊水穿刺基因检测的前提条件：由于产前诊断基因检测主要是仅针对家族中遗传病基因具体的突变进行检测，因此家族中先证者或者携带者必须在基因层面上诊断明确，也就是基因检测必须找到明确的致病变异，才可以预约产前诊断，所有的基因检测必须在抽羊水的窗口期之前完成，不可以怀孕后未进行基因检测直接来做产前诊断。另外，如果是外院的基因检测报告，需要提前至遗传门诊重新验证以复核结果的准确性。报告时间：常规报告出具需要3-4周，报告完成后会电话通知。

出生缺陷每天都在发生，其中单基因病是出生缺陷的主要病因，每年新增约90万出生缺陷儿，其中单基因病占比高达22.2%。这类疾病往往具有危重性，严重影响生活质量甚至危及生命，对人类健康构成极大危害。对于单基因病，其中很多是隐性遗传模式，携带者往往没有表现，因此这种隐形的生育风险往往被忽视。很多夫妻双方因为没有家族遗传病史，夫妻双方也健康，往往会认为这种风险和自己无关。 然而， 你是否知道自己可能是致病基因的隐形携带者？ 你是否知道你的配偶也可能是致病基因隐形携带者？ 你是否知道如果夫妻双方携带同一基因的致病变异，将有很高风险生育缺陷儿？ 研究显示，每个个体平均携带2.8个致病基因，一旦夫妻双方刚好携带同样的致病基因，后代患该基因病的风险大大增加。 是什么让隐性遗传病的风险遁形？ 简单说，对于大多数基因，每个基因都是两份，一份来自父亲，一份来自母亲，如果其中一份基因发生变异，并不会发生相应疾病，而两份基因都发生了变异才会导致相应疾病，这就是隐性遗传病的特点。正是由于隐性遗传病的这一特点，夫妻双方如果刚好携带了同一个基因的致病变异，而孩子刚好拿到了夫妻双方两个致病变异，就会导致疾病发生。而夫妻双方因为只有一份基因变异，还有一份正常基因，不会发病，也不会有特殊表现，但却是隐形的携带者，因此这种风险往往是容易被忽略的。 常规的产检中 缺乏隐性遗传病筛查的防线！ 在接触的很多孩子生后被确诊为隐性遗传病家庭中，很多夫妻有这样的困惑，双方都健康，也没有家族遗传病，双方也不是近亲，产检都做了，一切都正常，为什么还是会生出缺陷儿？为什么不能在产检中检出这种情况？ 对于自然怀孕的孕妇或者普通试管怀孕的孕妇，基因病的产前筛查防线是缺乏的！ 我们知道怀孕后的筛查主要是针对染色体病，比如唐筛，无创，有些高风险孕妇选择羊穿也可以检测染色体；然而对于基因病而言，除非超声有异常提示进一步检测发现一部分病例，然而对于大多数基因病尤其是隐性遗传病往往没有影像学的异常，多数是在出生后出现相应的临床表现进而行基因测序而被诊断。因此对于大多数单基因病而言，常规产前检测中是无法发现的！ 被动的隐性遗传病筛查策略代价是沉痛的！ 既往，夫妻双方获知自己是携带者往往是在生育了隐性遗传病患儿后，这种被动的策略代价是惨痛的。大多数的隐性遗传病没有有效的治疗方法，有些疾病出生后早期发病，疾病严重，危及生命；有些疾病比如脊肌萎缩症患儿，急性婴儿型的6个月内发病，2岁内死亡，慢性婴儿型的虽然不会早期死亡，但不会站立和行走，即使有特效治疗药物，每年巨额的花费也是很多家庭没法承受的；因此这类遗传病患儿一旦出生，将给家庭和社会带来沉重的经济负担。 主动的携带者筛查策略才能让隐形的风险现身！ 因此，对这种人群中发病率较高，人群中无症状携带者的频率较高，危害广泛的遗传病，需要采用更为主动的人群干预策略，即开展人群携带者筛查，早期检出隐性携带者，对其进行有效的产前诊断和干预，预防患儿的出生，从而降低隐性遗传病的发病率。因此，人群携带者筛查项目有重要的医学和社会意义，携带者筛查是育龄人群降低隐性遗传病发病率的唯一有效途径。 1. 怎样才能在生育前发现自己是否携带这些不好的基因？ 目前临床有携带者筛查的项目，可以通过高通量测序的方式实现对几百种隐性遗传病的筛查。 2. 携带者筛查能筛查哪些疾病？ 目前的携带者筛查项目选择的是基于国际最新的指南和声明纳入疾病，主要是针对人群携带率高，疾病严重，尚无有效治疗办法，生后早期发病，危及生命，或者严重影响生活质量的疾病； 3. 哪些人群可以考虑进行携带者筛查？ 无家族遗传病史表型正常的育龄夫妇 血缘关系相近的夫妇 有明确遗传病家族史的备孕夫妇 特定遗传病高发区域人群 4. 什么时候进行筛查比较合适？ 备孕期或者孕早期均可进行，建议夫妇双方同时进行检测； 5. 筛查的流程？ 检测前咨询和签署知情同意书--采集外周血3-4毫升—基因检测—报告出具和遗传咨询

47,XXX X三体综合征。 这种性染色体异常通常是指相对正常女性核型46，XX而言，多了一条额外的X染色体。 女性新生儿中发病率为1/1000左右。 47，XXX究竟会有怎样表现？ 生长：出生后身高体重正常，随后儿童期身高增长较快，青春期大多数个体身材较高（75百分位）。头围平均在50百分位。 性发育和生育力: 性发育，青春期发育正常。大多数个体生育能力不受影响，其后代染色体异常的风险不会因此明显增高。卵巢早衰的风险略高。 智力发育：整体智商在55-115之间，有语言发育延迟现象，大多数可以上正常学校，部分个体存在智力障碍。47，XXX个体在能力上差异较大。 图1. 47，XXX 个体和正常个体（controls）的智商分布。IQ变异范围与正常个体相比整体向左偏移，平均值集中在85-90。大多是47，XXX个体IQ在正常范围，而且很多高于正常人群的平均值。但一少部分47，XXX个体落在智力障碍的范围里。（引自Tartaglia et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:8）。 产前胎儿47，XXX，父母是否需要常规核型分析？ 多数为散发病例，通常源于父亲或母亲生殖细胞减数分裂过程中发生错误所致，属于随机事件。再发风险为低风险。因此，47，XXX的父母不需要进行染色体检查。

随着无创胎儿染色体产前筛查（以下简称无创）技术的普遍应用，很多孕妇会选择无创作为产前胎儿染色体病筛查的方法，无创除了常规报告18, 13和21三体高风险之外，性染色体的非整倍体高风险也会被放在补充报告里告知孕妇，因此，越来越多的和性染色体数目异常相关的结果被关注。通常我们看到的比较多的就是无创的补充报告里提示胎儿性染色体偏多或者偏少，很多孕妇不能理解这部分内容。简单地说，正常男性染色体为46，XY，女性染色体为46，XX， 其中X和Y 就是性染色体，所谓性染色体偏多或者偏少就是X或者Y染色体多一条或者少一条，当然有的甚至多两条也是有可能的。在性染色体增多的类型里，比较常见的包括47, XXX，47, XXY和47, XYY，性染色体偏少的类型里面最常见的是45，X, 当然还有其他少见的类型，包括嵌合体，或者更少见的复杂类型。但由于无创是筛查，不是诊断，提示存在性染色体偏多或者偏少，只能代表胎儿性染色体异常的风险增加，并不能确定胎儿一定存在性染色体异常，通常需要羊水穿刺胎儿染色体检测来确定是否真正存在性染色体异常，以及异常的具体类型。无创对于性染色体偏多的阳性预测值约60%，偏少的阳性预测值约20%。简单说就是100个无创提示性染色体偏多的个体后继做羊水穿刺的检测，其中60个羊水穿刺结果诊断确实为性染色体数目增加；100个无创提示偏少的个体后继做羊水穿刺的检测，其中20个羊水穿刺结果诊断确实为性染色体数目减少。因此，当无创结果提示性染色体偏多或者偏少的时候，不要乱想，建议行羊水穿刺胎儿染色体检查，主要是两个目的，一是明确异常是否真实存在，二是明确异常的类型是哪种，为后继的妊娠选择提供依据，同时也为以后生育提供准确的再发风险评估。后面将继续介绍几种常见性染色体异常包括47, XXX，47, XXY，47, XYY，45，X的临床特征以及预后，为孕妇及家庭对妊娠选择提供一些借鉴和帮助。

智障（intellectual disability, ID），是一组严重危害儿童青少年身心健康的常见疾病, 在世界各地的患病率为1-3%。智障患者表现为认知功能低于平均水平（智商<70），日常生活适应能力严重受限，需要广泛的家庭和社会支持。这类患者在发育方面往往落后于正常孩子，同时伴有其他一些表现，比如面容特殊，体表一些可见的畸形比如手脚畸形等，或者内脏畸形比如心脏异常等。这类患者家长的基本诉求主要有以下3个：1. 我的孩子患了什么病？2. 将来孩子的情况如何？3. 如果再生一个孩子，是否还会像现在这个孩子？有些家长还会问这样一个问题：我们大人需要做哪些检查来避免这种情况。实际上，再发风险评估取决于现在这个孩子的病因诊断，一定要从生病的孩子身上才有可能查到病因，只有明确病因，才可以进行准确的再发风险评估，并再下次怀孕的时候进行产前诊断，避免这类情况的再次发生。因此关键问题是病因诊断。发育落后/智力低下病因很复杂，既有环境因素也有各种遗传因素，但其中遗传因素占很重要的作用，约2/3的智障是由遗传因素所致，主要包括各类染色体异常和单基因异常等。其中染色体异常是最常见的遗传病因。染色体是细胞中携带遗传物质的结构，每个人体细胞内均有23对（46条）染色体，躯体和大脑的发育依赖于正常的染色体数目和结构。如果染色体的数目存在异常或者哪怕只是存在细微的结构异常，都会对个体的生长发育造成极大影响。比如唐氏综合征，就是21号染色体多了一条，从而造成患儿智力低下，有些患者还有心脏畸形等表现。 以前我们通过抽血对染色体进行分析，可以发现比较大的染色体改变，检出率为3-5%。但一些小的染色体改变仍可以导致严重的临床表型，而且这些微小的染色体改变是常规核型分析看不到的。近些年发展的染色体芯片技术可以对全基因组进行扫描，不仅可以发现大片段的染色体改变，也可以检出核型分析无法发现的微小染色体缺失或扩增。打个比方说，如果核型分析是用10倍的显微镜看，那么染色体芯片就是用1000倍甚至10000倍的来看，分辨率大大提高，从而使检出率提高到20%-30%。2010年，国际细胞遗传学芯片协作组建议将基因芯片作为不明原因智力低下/发育落后，自闭症，多发畸形一线首选检测技术。目前，国内很多实验室包括我们医院在内，芯片检测已经是常规检测项目。除了染色体异常与此相关外，单基因异常也与智障相关。人类有上万个基因，目前发现其中几千个基因和智力低下相关。但很多智障综合征表现上会有重叠，即使经验丰富也很难从表现上直接作出诊断。近年来技术发展迅速，目前的全基因测序技术可以实现对几乎所有智障相关基因进行检测，从而帮助患者在基因层面找到疾病的原因。有患者家长会问基因芯片和基因测序有什么不同。简单地讲，如果说芯片是检测遗传物质的多少，量上的改变，那么基因测序就是更加精细的检测每个基因的各个点的改变，质的改变。这两种改变都是导致智障的主要病因。我们在实际应用中发现染色体芯片和二代基因测序的应用有很大的临床价值，为很多四处求医的家庭解决了病因诊断的问题，甚至有些疑难病例经过基因检测找到病因。那么找到病因的好处主要有两个方面： 第一，对于诊断的患者本身，有些疾病如果有治疗方法，可以帮助指导治疗，并且可以知道疾病的发展，预后评估， 可以做一些针对性预防措施和检测。比如BWS综合征容易并发肿瘤，诊断确立后，需要告知患者进行定期随访和监测。第二，也是最重要的，可以根据检测结果确定疾病的发生与父母是否有关系，下次怀孕的风险是多少， 需要怎样做来避免患儿出生。因此，染色体芯片和基因测序的应用可以大大提高智障患者分子病因诊断率，进而提供预后指导，并为有生育需求的家庭提供更加准确的再发风险评估，制定完善的产前诊断方案，从而避免患儿的出生。